Degradación, una función central en todas las células vivas

Autofagia, el aporte del Premio Nobel de medicina

Los científicos observaron a mediados de la década de 1950 un nuevo compartimento celular especializado, llamado un orgánulo, que contiene enzimas que digieren proteínas, carbohidratos y lípidos. Este compartimiento especializado se conoce como un " lisosoma " y funciona como una estación de trabajo para la degradación de los constituyentes celulares. El científico belga Christian de Duve fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974 por el descubrimiento de los lisosomas. Las nuevas observaciones durante la década de 1960 mostraron que grandes cantidades de contenido celular, e incluso los orgánulos enteros, a veces se podían encontrar en el interior de los lisosomas. Por tanto, la célula parecía tener una estrategia para la entrega de gran carga a los lisosomas. El análisis adicional bioquímico y microscópico reveló un nuevo tipo de vesícula transporte de carga celular a los lisosomas para la degradación (Figura 1).Christian de Duve, el científico detrás del descubrimiento del lisosoma, acuñó el término autofagia, "auto-alimentación", para describir este proceso. Las nuevas vesículas fueron nombrados autofagosomas .

Figura 1 : Nuestras células tienen diferentes compartimentos especializados. Los lisosomas constituyen uno de tales compartimento y contienen enzimas para la digestión de los contenidos celulares. Un nuevo tipo de vesícula llamada autophagosome se observó dentro de la célula. Como las formas autofagosoma, que envuelve los contenidos celulares, tales como proteínas y orgánulos dañados. Finalmente, se fusiona con el lisosoma, en donde el contenido se degradan en componentes más pequeños. Este proceso proporciona a la célula con nutrientes y bloques de construcción para la renovación.

Durante la década de 1970 y los investigadores de 1980 centrado en la aclaración de otro sistema utilizado para degradar las proteínas, a saber, el "proteasoma". Dentro de este campo de investigación Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose fueron galardonados con el Premio Nobel de Química 2004 por "el descubrimiento de la degradación de proteínas mediada por ubiquitina". El proteasoma degrada las proteínas de manera eficiente, uno por uno, pero este mecanismo no explicó cómo la célula se deshizo de los complejos de proteínas más grandes y orgánulos gastados.Podría el proceso de autofagia ser la respuesta y, si es así, ¿cuáles fueron los mecanismos?

Un experimento innovador

Yoshinori Oshumi había estado activo en diversas áreas de investigación, pero al iniciar su propio laboratorio en 1988, centrado sus esfuerzos en la degradación de proteínas en la vacuola , un orgánulo que corresponde a los lisosomas en células humanas. Las células de levadura son relativamente fáciles de estudiar y por lo tanto a menudo se utilizan como modelo para las células humanas. Son particularmente útiles para la identificación de genes que son importantes en las vías celulares complejos. Pero Oshumi se enfrentó a un reto importante; células de levadura son pequeñas y sus estructuras internas no se distinguen fácilmente bajo el microscopio y por lo tanto no estaba seguro de si la autofagia que existiera en este organismo.Oshumi razonó que si pudiera perturbar el proceso de degradación en la vacuola, mientras que el proceso de autofagia estaba activo, entonces autofagosomas deben acumularse dentro de la vacuola y se hacen visibles bajo el microscopio. Por lo tanto, cultivó la levadura mutante que carece de las enzimas de degradación vacuolar y al mismo tiempo estimula la autofagia por hambre las células. Los resultados fueron sorprendentes! En cuestión de horas, las vacuolas se llenan de pequeñas vesículas que no habían sido degradados (Figura 2). Las vesículas eran autofagosomas y el experimento de Oshumi demostraron que existe authophagy en células de levadura. Pero aún más importante, que ahora tenía un método para identificar y caracterizar los genes clave involucrados en este proceso. Esta fue una de las principales desintegración a través de Oshumi y publicó los resultados en 1992.

Figura 2 : En la levadura (panel izquierdo) un gran compartimento llamado vacuolacorresponde a los lisosomas en células de mamífero. Ohsumi generado levadura que carece de enzimas de degradación vacuolar. Cuando se mueren de inanición estas células de levadura, autofagosomas acumulan rápidamente en la vacuola (panel central). Su experimento demostró que existe la autofagia en la levadura. Como paso siguiente, Oshumi estudió miles de mutantes de levadura (panel derecho) e identificó 15 genes que son esenciales para la autofagia.

Genes autofagia se descubren

Oshumi ahora se aprovechó de sus cepas de levadura manipuladas en el que autofagosomas acumularon durante la inanición. Esta acumulación no debería ocurrir si los genes importantes para la autofagia fueron inactivados.Oshumi expuesto las células de levadura a una sustancia química que introdujo al azar mutaciones en muchos genes, y luego se induce la autofagia. Su estrategia funcionó! Un año después de su descubrimiento de la autofagia en la levadura, Oshumi había identificado los primeros genes esenciales para la autofagia. En su posterior serie de estudios elegantes, las proteínas codificadas por estos genes se han caracterizado funcionalmente.Los resultados mostraron que la autofagia es controlada por una cascada de proteínas y complejos de proteínas, cada una de la regulación de una etapa distinta de la iniciación autophagosome y formación (Figura 3).

Figura 3 : Ohsumi estudió la función de las proteínas codificadas por los genes clave autofagia. Él delineó cómo las señales de estrés inician la autofagia y el mecanismo por el cual las proteínas y complejos de proteínas promueven distintas etapas de formación autophagosome.

La autofagia - un mecanismo esencial en nuestras células

Después de la identificación de los mecanismos de la autofagia en la levadura, una cuestión clave se mantuvo. ¿Había un mecanismo correspondiente para el control de este proceso en otros organismos? Pronto se hizo evidente que los mecanismos prácticamente idénticos operan en nuestras propias células. Las herramientas de investigación necesarias para investigar la importancia de la autofagia en los seres humanos ya estaban disponibles.

Gracias a Oshumi y otros siguiendo sus pasos, ahora sabemos que los controles de la autofagia importantes funciones fisiológicas en las componentes celulares necesitan ser degradado y reciclado. La autofagia puede proporcionar con rapidez combustible para energía y bloques de construcción para la renovación de los componentes celulares, y por lo tanto es esencial para la respuesta celular a la inanición y otros tipos de estrés.Después de la infección, la autofagia puede eliminar la invasión de bacterias y virus intracelulares. La autofagia contribuye al desarrollo embrionario y la diferenciación celular. Las células también utilizan la autofagia para eliminar las proteínas y orgánulos dañados, un mecanismo de control de calidad que es fundamental para contrarrestar las consecuencias negativas del envejecimiento.

La autofagia se ha relacionado con la enfermedad de Parkinson, la diabetes tipo 2 y otros trastornos que aparecen en los ancianos. Las mutaciones en los genes autofagia pueden causar enfermedad genética. Las alteraciones en la maquinaria de la autofagia también se han relacionado con el cáncer. Una intensa investigación está en curso para desarrollar fármacos que puedan dirigirse a la autofagia en diversas enfermedades.

La autofagia se conoce desde hace más de 50 años, pero su importancia fundamental en la fisiología y la medicina solamente fue reconocido después de una investigación de cambio de paradigma de Yoshinori Oshumi en la década de 1990. Por sus descubrimientos, se le otorga el Premio Nobel de este año en la fisiología o la medicina.